?最近，柏林自由大學的Peter Seeberger[[1]]團隊在JACS發(fā)表文章表示其正在研究可以處理多糖的自動合成儀（圖1）。在短短八天之內(nèi)就人工合成出了最長的合成碳水化合物，以線性鏈串成100個單糖單元組成的多甘露糖苷。該團隊在此次合成的203個步驟中的201個步驟中使用了自動合成器。100個單糖所組成的糖鏈打破了先前保持的紀錄，而此前葉新山教授團隊在2017年通過原創(chuàng)糖基供體預活化液相合成策略全合成的92個單糖單元組成的阿拉伯半乳聚糖分子，將多糖合成技術(shù)推向一個新的高度。本文主要對不同來源的多糖合成所涉及的代表性合成工作及糖類藥物的治療作用進行梳理。

糖類化合物(Carbohydrates)是自然界中分布最為廣泛的一類生物分子,是生命科學中除核酸、蛋白質(zhì)之外具有重要生物學意義的第三類生物大分子，是四大生命基本物質(zhì)之一。從結(jié)構(gòu)上講，一方面，單糖的多羥基醛結(jié)構(gòu)骨架決定了糖苷鍵可以有多種連接方式和空間構(gòu)型，也就奠定了糖類分子結(jié)構(gòu)多樣性的基礎；另一方面，糖鏈的生物合成途徑既不具有像核酸合成途徑中堿基配對規(guī)律那樣的規(guī)矩可循，也尚未發(fā)現(xiàn)有像蛋白質(zhì)合成途徑中翻譯密碼子那樣的指令可依，這更加決定了糖類分子結(jié)構(gòu)的高度復雜性，從而帶來其功能的多樣性。長期以來，人們對于糖類化合物的認識是生物體的結(jié)構(gòu)物質(zhì)(如纖維素)和能量物質(zhì)(如淀粉和糖原)。20世紀80年代研究發(fā)現(xiàn)，不僅糖與蛋白質(zhì)結(jié)合形成的糖蛋白具有重要的生物學功能，而且糖與蛋白質(zhì)受體結(jié)合也能引起生物學反應，這激發(fā)了人們探求糖生物學作用的極大興趣。隨之而來的大量研究表明，天然存在的糖類化合物以單糖、寡糖、多糖及其糖綴合物等多種形式廣泛存在于生物體內(nèi)，它們發(fā)揮著重要的生物學功能。糖類物質(zhì)不僅直接參與幾乎所有重要的生命活動（免疫應答、細胞信號轉(zhuǎn)導、細胞分裂和分化、炎癥反應、精卵識別和腫瘤轉(zhuǎn)移等），更以綴合物的方式結(jié)合體內(nèi)超過50%的蛋白質(zhì)，而糖鏈或糖殘基正是許多糖蛋白得以更好發(fā)揮生物功能的關(guān)鍵所在[[2]][[3]]。

一、多糖的化學合成[[4]]

多糖是一類結(jié)構(gòu)復雜的生物大分子，廣泛分布于動物、植物、微生物等生物體中，參與眾多重要的生命過程。然而，多糖研究一直受限于難以獲得足量結(jié)構(gòu)均一的多糖物質(zhì)，這使得多糖的結(jié)構(gòu)和功能研究及其相關(guān)的應用研究進展緩慢。近幾十年來，隨著糖合成技術(shù)的進步，糖的化學合成效率不斷提高，人們開始關(guān)注復雜多糖的化學合成，并取得了一些進展。

1動物來源多糖的化學合成

1993年，Ogawa小組[[5]]報道了一例來源于兔紅細胞膜的復雜多糖1的化學合成，該分子由25個單糖單元組成，是一種含有多個N-乙酰乳糖胺的五天線型多糖(圖2)。匯聚式合成策略的使用，使得線性步驟大為縮短。但在糖模塊的線性合成過程中，多次涉及到臨時保護基的脫除以及將端基PMP保護基調(diào)整為離去基F，因而總的步驟仍然較長，這在一定程度上降低了整體合成效率。

圖2  Ogawa小組化學合成兔紅細胞膜多糖1

最近，Gardiner小組[[6]]報道了他們在多糖化學合成中的最新進展。他們以四糖為基本模塊，使用從還原端到非還原端的線性合成策略，合成了一系列長度從16-mer到40-mer的肝素類多糖(圖3)。

圖3 Gardiner小組化學合成肝素類多糖工作

需要說明的是，在該工作中，研究者只對最長為二十糖的聚糖鏈15進行了脫保護和官能團化，得到N-硫酸化和部分O-硫酸化的二十糖16。即便如此，聚糖16也已經(jīng)是人工合成的結(jié)構(gòu)均一的最長肝素類多糖(圖4)。

圖4 對全保護多糖21進行脫保護和硫酸化制備肝素類多糖16

2植物來源多糖的化學合成

2005年，Kong小組[[7]]報道了一例植物來源多糖17的化學合成工作(圖5)。該多糖屬于阿拉伯半乳聚糖，研究者設計合成了多個單糖砌塊21，22，23，24和25，從單糖砌塊出發(fā)，經(jīng)多步反應合成了三個四糖片段18、19和20；再以這些四糖為模塊，從還原端向非還原端延長糖鏈；最后再進行整體脫保護操作得到目標二十糖17。

圖5 Kong小組化學合成植物來源多糖17的工作

3細菌來源多糖的化學合成

細菌細胞壁往往由豐富的多糖結(jié)構(gòu)組成，這些多糖往往與細菌的存活力和致病力有關(guān)，其生物合成酶往往是一些抗生素的作用靶標。另外，一些抗原性多糖(或其蛋白綴合物)能刺激機體產(chǎn)生保護性抗體，常常被開發(fā)成預防性疫苗。因此，細菌來源的多糖吸引了很多糖化學家的合成興趣。

Pozsgay小組[[8]]早在20世紀末就致力于痢疾志賀氏菌糖疫苗的研究，他們于1998年報道了痢疾志賀氏菌內(nèi)毒素O-抗原四糖重復序列的一個四聚體26的合成(圖6)[[9]]。

圖6  Pozsgay小組化學合成痢疾志賀氏菌O-抗原多糖26

在另一研究中，Pozsgay等[[10]]采用類似的“模塊化”策略繼續(xù)延長糖鏈，完成了一個二十四糖29的合成(圖7)。