肥胖治療的傳統(tǒng)方法包括飲食控制、運(yùn)動(dòng)和藥物治療。然而，這些方法往往面臨著依從性差、效果有限或副作用大等問題。隨著對(duì)肥胖發(fā)病機(jī)制的深入了解，研究者們開始探索新的治療方法。其中，GLP-1受體激動(dòng)劑因其在調(diào)節(jié)血糖和抑制食欲方面的潛力而備受關(guān)注。而N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，原本用于治療阿爾茨海默病和抑郁癥的藥物，也被研究發(fā)現(xiàn)與體重調(diào)節(jié)有關(guān)。
2024年5月15日，哥本哈根大學(xué)的Christoffer Clemmensen團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment的研究論文。文章介紹了GLP-1類似物與NMDA受體拮抗劑MK-801偶聯(lián)物的研發(fā)及其在預(yù)防代謝性疾病方面的臨床前研究進(jìn)展。研究結(jié)果顯示，該偶聯(lián)物可以實(shí)現(xiàn)對(duì)控制食欲的腦細(xì)胞的雙重功效，相比司美格魯肽，可實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)且更持久的減肥效果。
GLP-1是一種腸道分泌的激素，它通過與其受體結(jié)合來降低血糖水平，增加胰島素分泌，并減少胃排空速度，從而幫助控制食欲和體重。GLP-1受體激動(dòng)劑則通過模擬天然GLP-1激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能夠延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進(jìn)食量，從而達(dá)到降低血糖的作用。目前，利拉魯肽和司美格魯肽等GLP-1受體激動(dòng)劑已經(jīng)被用于Ⅱ型糖尿病和肥胖的治療。
NMDA受體是一種由谷氨酸激活的陽離子通道，在大腦的許多過程中起著關(guān)鍵作用。非競(jìng)爭(zhēng)性、開放通道的NMDA受體拮抗劑在臨床上用于治療阿爾茨海默病和治療耐藥抑郁癥。基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，谷氨酸能信號(hào)傳遞和NMDA受體介導(dǎo)的突觸可塑性對(duì)體重平衡也有著至關(guān)重要的作用。然而，NMDA受體拮抗劑具有較大的毒副作用，臨床應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)（例如高熱和過度活動(dòng)），因而此前一直未被應(yīng)用于減肥藥物開發(fā)。
此項(xiàng)研究中，研究者通過化學(xué)可裂解二硫化物連接子將NMDA受體拮抗劑MK-801與GLP-1類似物偶聯(lián)，并通過實(shí)驗(yàn)證明，該偶聯(lián)物不僅可以增強(qiáng)在富含GLP-1受體的食欲調(diào)節(jié)大腦區(qū)域中NMDA受體拮抗劑的治療潛力，還能減輕MK-801非限制性作用相關(guān)的不良影響，具有良好的雙功能作用。
在代謝表型相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，GLP-1–MK-801展現(xiàn)了顯著的減重效果。在為期14天的治療期內(nèi)，與單獨(dú)使用GLP-1或MK-801相比，GLP-1–MK-801治療的小鼠體重下降更為顯著，且與食物攝入量的減少有關(guān)。同時(shí)，GLP-1–MK-801可以改善小鼠的血糖平衡，能較好的改善胰島素敏感性，提高小鼠的葡萄糖耐量。此外，與單藥治療的小鼠相比，GLP-1–MK-801降低了血漿膽固醇水平和血漿甘油三酯水平。GLP-1–MK-801調(diào)節(jié)能量消耗平衡的有效性也在實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證，實(shí)驗(yàn)證明，該偶聯(lián)物可以通過影響能量攝入和消耗來降低體重，且可以將能量消耗正常化，防止因節(jié)食引起的“饑餓反應(yīng)”，以保護(hù)生物體免受體重和脂肪量過度損失的傷害。
在安全性分析相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，研究人員分別對(duì)小鼠進(jìn)行了慢性和急性給藥后的體溫測(cè)量和野外行為測(cè)試，以研究MK-801與GLP-1的化學(xué)偶聯(lián)是否減輕了MK-801的不良高熱和過度活動(dòng)效應(yīng)。結(jié)果表明，MK-801與GLP-1的偶聯(lián)有效地消除了MK-801所造成的的過度活動(dòng)效應(yīng)。
隨后，研究團(tuán)隊(duì)通過RNA測(cè)序和基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究了GLP-1–MK-801對(duì)下丘腦信號(hào)傳導(dǎo)的影響。GLP-1–MK-801治療組的RNA測(cè)序結(jié)果顯示，與谷氨酸能信號(hào)傳導(dǎo)和突觸可塑性相關(guān)的基因表達(dá)有顯著變化。此外，GLP-1–MK-801與GLP-1和MK-801各自的轉(zhuǎn)錄特征有明顯重疊，這提示GLP-1–MK-801參與了與下丘腦中兩種受體系統(tǒng)相關(guān)的信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。值得注意的是，1,568個(gè)轉(zhuǎn)錄本受GLP-1-MK-801處理的唯一調(diào)節(jié)，強(qiáng)調(diào)了體內(nèi)兩個(gè)受體靶點(diǎn)之間的協(xié)調(diào)活性可能會(huì)影響下丘腦的轉(zhuǎn)錄。GLP-1–MK-801相較于載體，與谷氨酸能信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本是差異上調(diào)最明顯的基因，如Grin2a、Grin2b、Shisa6和Slc17a7。同時(shí)，與MK-801相比，GLP-1–MK-801具有相似但更強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。進(jìn)一步的富集分析結(jié)果顯示，GLP-1–MK-801處理組富集了與突觸傳遞相關(guān)的功能術(shù)語，如突觸后密度和谷氨酸能突觸。并且這些發(fā)現(xiàn)得到了基于MS的蛋白質(zhì)組學(xué)分析的證實(shí)。
為了進(jìn)一步探索GLP-1–MK-801的治療潛力，研究團(tuán)隊(duì)將其與已批準(zhǔn)用于肥胖治療的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑semaglutide（司美格魯肽）進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，GLP-1–MK-801在減少體重方面優(yōu)于司美格魯肽。隨后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)GLP-1–MK-801治療組和司美格魯肽治療組之間差異表達(dá)基因的進(jìn)一步分析表明，與谷氨酸能信號(hào)傳導(dǎo)和突觸可塑性相關(guān)的功能術(shù)語在上調(diào)最明顯的基因中富集，說明GLP-1–MK-801可能會(huì)由于對(duì)于神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)作用而比司美格魯肽具有更持久的治療效果。
這項(xiàng)研究提供了一種新的策略，通過肽介導(dǎo)的靶向?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞特異性離子通道的調(diào)節(jié)，并強(qiáng)調(diào)了GLP-1受體激動(dòng)和NMDA受體拮抗的單分子偶聯(lián)物在肥胖治療中的潛力，這種偶聯(lián)物不僅降低了小分子的毒副作用，還將通過對(duì)突觸可塑性的調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)更持久的治療效果。這一發(fā)現(xiàn)將為新型肥胖治療藥物的開發(fā)提供方向，未來或可降低肥胖患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并改善患者的生活質(zhì)量。